PACAP受容体遮断薬によりマウスのうつ状態を改善 ―１回の投与で即効性と持続性のある安全な抗うつ薬の開発に期待―
ポイント
- うつ病の動物モデルマウスにおいて、PAC１受容体遮断薬PA-915が単回投与で、即効性かつ持続的な抗うつ作用、抗不安作用、認知記憶を改善することを発見。
- 現在のうつ病の薬物療法は、奏効するまでに数週間かかることや、一部のうつ病患者では治療抵抗性があるなどの課題があるが、PA-915は非ストレスマウスには行動変化を及ぼさないことから、既存の抗うつ薬とは異なる作用機序が示唆され、高い安全性が期待される。
- 安全で有効性の高い抗うつ薬の開発や、うつ病に関わる脳内メカニズムのさらなる解明につながることに期待。
概要
大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野の新谷勇介さん（研究当時：博士後期課程、現：神戸大学 医学研究科）、橋本均教授、同大学大学院 歯学研究科 薬理学講座の早田敦子准教授、富山大学学術研究部工学系の髙﨑一朗准教授、鹿児島大学医学研究科の栗原崇准教授、広島大学大学院医系科学研究科（歯）細胞分子薬理学の吾郷由希夫教授らの研究グループは、神経ペプチドである下垂体活性化ポリペプチドPACAP※１の特異的な受容体であるPAC1の低分子遮断薬※２が、うつ病動物モデルにおいて、１回の投与で、即時的かつ持続的に抗うつ作用を示すことを明らかにしました。
日本におけるうつ病の生涯有病率は約７％とされ、社会的損失が非常に大きな疾患です。ストレスの多い出来事を経験した人は、うつ病を発症する可能性が高くなります。現在のうつ病の薬物療法は、奏効するまでに数週間かかることや、一部のうつ病患者では治療抵抗性があることから、安全で即効性の高い抗うつ薬の開発が期待されています。
今回の研究では、慢性ストレス負荷マウスにPA-915を投与したところ、不安様行動、うつ様行動、認知機能障害が速やかに改善しました。また、無快感症状※３は長期にわたり持続的に改善しました。さらに、内側前頭前皮質(mPFC）※４の樹状突起スパイン※５密度の低下も改善しており、神経機能の改善を示唆する効果が得られました。
特筆すべきは、PA-915が非ストレスマウスには行動変化を及ぼさない点です。これは、既存の抗うつ薬とは異なる作用機序を示唆するとともに、高い安全性を期待させるものです。
本研究成果は、新規抗うつ薬開発のブレイクスルーとなる可能性を秘めており、安全で、即効性と持続性を兼ね備えたうつ病の薬物治療の開発につながることが期待されます。
本研究成果は、米国科学誌「Molecular Psychiatry」に、9月4日（木）（日本時間）にオンライン公開されました。
用語解説
※1 PACAP
下垂体活性化ポリペプチド。神経の保護や調節に関与することが知られている神経ペプチドで、特異的な受容体であるPAC1受容体を介して多様な生理作用を示す。
※2 遮断薬
受容体に結合しても活性化せずに、本来結合するはずの物質の働きを阻害する物質のこと。
※3 無快感症状
アンヘドニア、喜びや興味を感じられなくなる状態のこと。
※4 内側前頭前皮質（mPFC）
マウスの大脳皮質の一つの領域。海馬や線条体などとの神経回路を通じて、感情調節や認知機能などの高次脳機能を担う。
※5 樹状突起スパイン
神経細胞の樹状突起にある棘状の構造物で、シナプス結合のシナプス後部を形成している。シナプス前部から放出された神経伝達物質は、スパインの表面に存在する受容体に結合して、脳機能に重要な役割を担うと考えられるシグナル伝達を行う。
研究内容の詳細
PACAP受容体遮断薬によりマウスのうつ状態を改善 ―１回の投与で即効性と持続性のある安全な抗うつ薬の開発に期待―[PDF, 646KB]
論文情報
論文名
“Rapid and long-lasting antidepressant-like effects of the pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide receptor antagonist PA-915 in chronic stress mouse models”
著者
Yusuke Shintani#, Atsuko Hayata-Takano#*, Ichiro Takasaki, Takashi Kurihara, Atsuro Miyata, Yui Yamano, Manato Ikuta, Rei Takeshita, Kenichiro Murata, Taisei Oguri, Chiaki Asaka, Kazuto Nunomura, Bangzhong Lin, Shinsaku Nakagawa, Takuya Okada, Naoki Toyooka, Toru Takumi, Yukio Ago, Kazuhiro Takuma, and Hitoshi Hashimoto* #共筆頭著者、*共責任著者
雑誌名
Molecular Psychiatry
DOI
https://doi.org/10.1038/s41380-025-03209-4