TOPICS

HOMEプレスリリース抗がん剤5-アザシチジンの生合成機構を解明
―酵素による骨格編集で1,3,5-トリアジン環をつくる仕組み―

抗がん剤5-アザシチジンの生合成機構を解明
―酵素による骨格編集で1,3,5-トリアジン環をつくる仕組み―

ポイント

  • 血液がんの治療に用いられる抗がん剤「5-アザシチジン」に特徴的な塩基部分である5-アザシトシンの形成に関わる3種類の生合成酵素AzcE、AzcA、AzcB/Cを同定し、約60年間不明であったその生合成機構を明らかにしました。
  • 酵素AzcEが、GTPから5-アザシトシンのもととなる化合物を生成する、これまで知られていなかった反応を触媒することを明らかにしました。
  • AzcAは、ピリミジン環を切断・再構築する「骨格編集反応」により、5-アザシトシンに特徴的な1,3,5-トリアジン骨格を形成することを明らかにしました。
  • さらにAzcB/Cは、通常のカルボニル基ではなくイミンを反応点として利用する、これまでに例のないTPP依存性脱炭酸反応により、5-アザシトシンを生成することを明らかにしました。

概要

　5-アザシチジン（※1）は、骨髄異形成症候群などの血液がんの治療に用いられている核酸系抗がん剤です。化学合成化合物として開発された後、1966年に放線菌が生産する天然物としても発見されましたが、天然においてどのように作られるのか、その生合成機構は約60年間明らかになっていませんでした。
　富山大学学術研究部薬学・和漢系（和漢医薬学総合研究所）の森田 洋行教授らの研究グループは、北海道大学大学院工学研究院の大利 徹教授（現：富山大学研究推進機構学術研究･産学連携本部URA）、小笠原 泰志准教授（現：同大学院教授）らを中心とする共同研究に参画し、5-アザシチジンの生合成機構の解明に取り組みました。本研究では、生合成遺伝子クラスター（※2）を同定するとともに、AzcE、AzcA、AzcB/Cという3種類の酵素が、これまで知られていなかった特異な反応を触媒し、5-アザシトシン（※3）を構築することを明らかにしました。なかでもAzcAは、ピリミジン環の炭素－窒素骨格を切断･再構築し、5-アザシトシンに特徴的な1,3,5-トリアジン環（※4）を形成する、これまでに例のない「骨格編集反応（※5）」を触媒することが明らかになりました。また、AzcB/Cは、AzcAによって生じた中間体を、チアミンピロリン酸（TPP）（※6）を利用した極めて珍しい脱炭酸反応により、5-アザシトシンへ変換することが明らかになりました。
　富山大学の研究グループは、本共同研究において、主としてAzcAおよびAzcB/CのX線結晶構造解析を担当しました。AzcAについては基質および生成物との複合体構造を、AzcB/CについてはTPPや基質・生成物との複合体構造を明らかにし、これらの酵素が特異な化学反応を触媒する分子基盤の解明に貢献しました。実際、AzcAについてはAzcA:Mn、AzcA:Mn:基質、AzcA:Mn:生成物、AzcB/CについてはTPP複合体、基質・TPPアナログ複合体、生成物・TPP複合体の構造が決定されています。
　本成果は、医薬品として長年利用されてきた天然物の生合成に潜んでいた新しい酵素化学を明らかにするものであり、酵素を利用した新たな分子骨格変換や有用物質創製への展開が期待されます。
　本研究成果は、国際学術誌「Nature Catalysis」に2026年9月7日（月）18:00（日本時間）にオンライン掲載されました。

用語解説

※1）5-アザシチジン
シチジンに類似した核酸系化合物で、5-アザシトシンを塩基部分としてもつ。骨髄異形成症候群などの治療に用いられる抗がん剤である。

※2）生合成遺伝子クラスター
天然物の生合成に関わる複数の遺伝子が、微生物のゲノム上でまとまって存在する領域。

※3）5-アザシトシン
5-アザシチジンの塩基部分を構成する化合物。シトシンの5位の炭素原子が窒素原子に置き換わった構造をもち、1,3,5-トリアジン骨格を有する。

※4）1,3,5-トリアジン骨格
炭素原子3個と窒素原子3個が交互に並んだ六員環構造。窒素を含む複素環骨格の一種である。

※5）骨格編集反応（skeletal editing）
分子骨格を構成する原子間の結合を切断・形成することにより、分子の基本骨格そのものを組み替える化学反応。

※6）TPP（チアミンピロリン酸）
ビタミンB1に由来する補酵素。多くの酵素で炭素－炭素結合の形成や切断を伴う反応に利用される。

研究内容の詳細

抗がん剤5-アザシチジンの生合成機構を解明
―酵素による骨格編集で1,3,5-トリアジン環をつくる仕組み―[PDF, 1MB]

論文情報

論文名

Enzymatic skeletal editing reaction forming the 1,3,5-triazine core during biosynthesis of the anticancer nucleoside analogue 5-azacytidine

著者

梅澤 朱理、角田 毅、中嶋 優、Yung-Lin Wang、米田 智樹、丸山 千登勢, Ning-Shian Hsu、松山 太郎、宮本 和範、佐藤 玄、下瀬 明日葉、高澤 怜央、濱野 吉十、Tsung-Lin Li、猪熊 泰英、内山 真伸、小笠原 泰志、森田 洋行、大利 徹

掲載誌

Nature Catalysis

DOI

https://doi.org/10.1038/s41929-026-01611-x

お問い合わせ

富山大学学術研究部
薬学・和漢系（和漢医薬学総合研究所）
教授 森田　洋行

  • TEL：076-434-7625
  • E-mail: